Α. Αυτοανοσία

Ο σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 είναι μία αυτοάνοση ασθένεια. Ως αυτοάνοση χαρακτηρίζεται η ασθένεια, η οποία εμφανίζεται όταν μια ανοσολογική απόκριση στρέφεται εναντίον του ίδιου του οργανισμού. Δεν είναι γνωστό τι προκαλεί την αυτοάνοση απόκριση αλλά είναι σημαντικό το περιβάλλον και οι γενετικοί παράγοντες, ιδιαίτερα ο γονότυπος MHC. Οι αυτοάνοσες αποκρίσεις είναι συχνές αλλά μπορούν να προκαλέσουν ιστική βλάβη μόνο όταν διατηρούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Οι μηχανισμοί καταστροφής του ιστού στις αυτοάνοσες ασθένειες είναι ουσιαστικά ίδιοι με τους μηχανισμούς της προστατευτικής ανοσίας και της αλλεργίας με εξαίρεση τις αντιδράσεις της IgE. Οι αυτοάνοσες ασθένειες είναι μια φυσική συνέπεια των πολλών ειδικοτήτων των Β και Τ κυτταρικών υποδοχέων που τους επιτρέπει να αναγνωρίσουν οποιοδήποτε αντιγόνο.

Υπάρχουν δύο κατηγορίες αυτοάνοσων ασθενειών: οι οργανοειδικές και οι συστηματικές (ή μη οργανοειδικές). Σε μια οργανοειδική αυτοανοσία, η ανοσολογική απόκριση απευθύνεται προς ένα ειδικό αντιγόνο ενός μόνο οργάνου ή αδένα. Τα αποτελέσματα μιας τέτοιας απόκρισης μπορεί να είναι: α) τα κύτταρα του οργάνου-στόχου να υποστούν βλάβες από τον χυμικό ή τον κυτταρομεσολαβητικό κλάδο (π.χ. θυρεοειδίτιδα Hashimoto , αιμολυτική αναιμία, ινσουλινο-εξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης) και β) η λειτουργία του οργάνου να αλλάξει παρουσία των αυτο-αντισωμάτων (ασθένεια Graves , βαριά μυασθένεια). Σε συστηματικές (μη οργανοειδικές) αυτοάνοσες ασθένειες , η ανοσολογική απόκριση αφορά πολλά αντιγόνα και όργανα. Βλάβες εμφανίζονται σε πολλούς ιστούς και οφείλονται είτε σε κυτταρομεσολαβητικές αποκρίσεις είτε σε άμεση κυτταρική βλάβη. Τέτοιες ασθένειες είναι ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η σκλήρυνση κατά πλάκας και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Στον ακόλουθο πίνακα διαφαίνεται η κατάταξη των αυτοάνοσων ασθενειών από τις οργανοειδικές μέχρι τις μη οργανοειδικές  (συστηματικές) [1].

Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι πολλές φορές οι ασθενείς που πάσχουν από μία αυτοάνοση ασθένεια είναι πιθανόν να πάσχουν και από μία δεύτερη ή τρίτη, γεγονός που επιβεβαιώνεται και από το ότι υπάρχουν MHC γενετικοί τόποι που είναι υπεύθυνοι για παραπάνω από μία αυτοάνοσες ασθένειες [2-4]. Έτσι στην περίπτωση του Διαβήτη τύπου 1, οι ασθενείς έχουν μεγάλη πιθανότητα παράλληλης ανάπτυξης αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, νόσου Addison και άλλων αυτοάνοσων διαταραχών [5].

Β. Παθοφυσιολογία

Ο διαβήτης τύπου 1 είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης γενετικών, περιβαλλοντικών και ανοσολογικών παραγόντων που συνολικά οδηγούν σε αυτοάνοση καταστροφή των παγκρεατικών β-κυττάρων και ανεπάρκεια ινσουλίνης [6]. Ανάλογα με την αιτιολογία του ο Διαβήτης τύπου 1 μπορεί να ταξινομηθεί σε 2 περαιτέρω μορφές: τον τύπου 1Α που αποτελεί την κοινή αυτοάνοση μορφή της νόσου και τον τύπου 1Β που αντιπροσωπεύει μία μη-αυτοάνοση ιδιοπαθή μορφή [5,7,8].

Τα άτομα με γενετική προδιάθεση να αναπτύξουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 έχουν φυσιολογική μάζα β-κυττάρων κατά τη γέννησή τους και η αυτοάνοση απώλεια των κυττάρων αυτών επέρχεται μήνες ή χρόνια αργότερα. Πιθανολογείται ότι η διαδικασία αυτή οφείλεται σε ένα λοιμώδες ή  περιβαλλοντικό ερέθισμα το οποίο αποτελεί το έναυσμα για την έναρξη της μείωσης των β-κυττάρων και την διαταραχή στην παραγωγή ινσουλίνης, παρόλο που για πολύ καιρό η παραγόμενη ινσουλίνη ανταπεξέρχεται στις ανάγκες του οργανισμού. 

Εικόνα: Το παραδοσιακό και το σύγχρονο μοντέλο ανάπτυξης Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου 1 [9]

Ο ρυθμός της μείωσης της ποσότητας των β-κυττάρων ποικίλει μεταξύ διαφορετικών ατόμων, παρόλο που κλινικά ο διαβήτης εμφανίζεται σε όλους αφού έχει καταστραφεί περίπου το 80% των β-κυττάρων τους. Στο σημείο αυτό τα υπόλοιπα κύτταρα αδυνατούν να παράγουν ικανή για τις ανάγκες του οργανισμού ινσουλίνη. Κατόπιν της αρχικής περιόδου εμφάνισης του διαβήτη ακολουθεί μία πολύ ήπια περίοδος κατά την οποία η εξωγενής ρύθμιση του σακχάρου με τη χορήγηση ινσουλίνης βοηθά τα παγκρεατικά κύτταρα να ανακάμψουν σε ένα μικρό βαθμό. Ωστόσο η περίοδος αυτή τερματίζεται σχετικά γρήγορα καθώς η αυτοάνοση καταστροφή και των υπόλοιπων παγκρεατικών κυττάρων οδηγεί σε ολοκληρωτική ανεπάρκεια ινσουλίνης [6,9].

Η απώλεια ινσουλίνης οδηγεί σε υπεργλυκαιμία σε επίπεδα πάνω από τον νεφρικό ουδό απέκκρισης γλυκόζης. Συνεπώς, μεγάλες πο¬σότητες γλυκόζης αποβάλλονται στα ούρα (γλυκοζουρία). Η υψη¬λή συγκέντρωση γλυκόζης στα ούρα δημιουργεί συνεχή ωσμωτική διούρηση, πολυουρία, δίψα και αφυδάτωση. Αυτή η απώλεια υδατανθρακικών θερ¬μίδων μαζί με την καταβολική απώλεια των αποθη¬κών του λιπώδους και μη λιπώδους ιστού, προκαλεί απώλεια βάρους, παρά την αυξημένη είσοδο τρο¬φής (πολυφαγία). Η μη αναστελλόμενη λιπόλυση οδηγεί σε υψηλά επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέ¬ων και όπως προαναφέρθηκε, σε διέγερση της κετογένεσης και σε πολύ υψη¬λά επίπεδα του β-υδροξυβουτυρικού και του ακετο¬ξικού οξέος στο πλάσμα [10,11]. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, αυτά υπερκαλύπτουν την ικανότητα των νεφρών να διατηρούν την οξεοβασική ισορροπια. Έτσι , τα διττανθρακικά ιόντα και το pH στο πλάσμα ελαττώνονται και είναι εν¬δεχόμενο να προκύψει μεταβολική οξέωση [12]. Εκτός αυτού , λόγω του ότι τα κετοξέα αποβάλλονται με τη μορφή αλάτων νατρίου και καλίου , παρατηρείται απώλεια των κατιόντων αυτών , αλλά και πρόσθετη απώλεια υγρών κυρίως λόγω της αποβολής νατρίου. Ακο¬λουθούν κώμα και θάνατος, αν δεν γίνει θεραπεία με ινσουλίνη και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και ηλεκτρολυτών [11].

Παράλληλα, η αφυδάτωση, λόγω της προαναφερθείσας ωσμωτικής διούρησης, οδηγεί σε ελάττωση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος. Έτσι εκτός των προβλημάτων λόγω της μείωσης της πίεσης του αίματος , ο οργανισμός αντιμετωπίζει πρόβλημα ανεπαρκούς παροχής οξυγόνου στους περιφερικούς ιστούς. Αυτό οδηγεί σε μετάπτωση από την αερόβια στην αναερόβια γλυκόλυση και άρα στην παραγωγή γαλακτικού οξέος που επιδεινώνει την κατάσταση της μεταβολικής οξέωσης [11,13].
Επιπλέον πρέπει να αναφερθεί ότι χωρίς ινσουλίνη, το ήπαρ αδυνατεί να «αντιληφθεί» την υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα και προωθεί λόγω έλλειψης ινσουλίνης τις διαδικασίες της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης για να παράγει περισσότερη γλυκόζη. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας [13].

Σε σπάνιες περι¬πτώσεις, μια πιο ήπια μορφή σακχαρώδους διαβήτη τύπου Ι προκαλείται από συγκεκριμένες γενετικές ανωμα¬λίες στη σύνθεση και στην έκκριση ινσουλίνης. Οι ανωμαλίες αυτές περιλαμβάνουν μεταλλαγμένες μορφές ινσουλίνης με μειωμένη βιολογική δραστι¬κότητα, μεταλλαγμένες μορφές προϊνσουλίνης που εμφανίζουν εμπόδια στην επεξεργασία τους και με¬ταλλαγμένες μορφές μεταφορέων της γλυκόζης, που εμποδίζουν τις ταχείες εκ¬κριτικές αποκρίσεις στη γλυκόζη [11].

Γ. Παθογένεση

Παρόλο που όλα τα νησιδιακά κύτταρα [ Α-κύτταρα (παράγουν γλυκαγόνη), Δ-κύτταρα (παράγουν σωματοστατίνη), ΡΡ κύτταρα (παράγουν το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο)] είναι λειτουργικά και εμβρυολογικά όμοια με τα β-κύτταρα και εκφράζουν τις περισσότερες από τις πρωτείνες που εκφράζουν τα β-κύτταρα, ξεφεύγουν της αυτοάνοσης διαδικασίας. Παθολογικά, τα παγκρεατικά κύτταρα διηθούνται από λεμφοκύτταρα (μία διαδικασία γνωστή ως ινσουλίτιδα), αλλά και από μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα [6,14,15]. Αφού τα β-κύτταρα καταστραφούν, η φλεγμονώδης διαδικασία χαλαρώνει, τα νησίδια γίνονται ατροφικά και οι περισσότεροι ανοσολογικοί δείκτες εξαφανίζονται. Μελέτες πάνω στην αυτοάνοση διαδικασία τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματικά ζωικά μοντέλα διαβήτη τύπου 1 (NOD mouse, BB rat) έχουν δείξει τις ακόλουθες ανωμαλίες στην χυμική και κυτταρική λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος: 1) Αυτο-αντισώματα έναντι των νησιδιακών κυττάρων, 2) ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα στα νησίδια, στους περιπαγκρεατικούς λεμφαδένες και στην συστηματική κυκλοφορία 3) Τ-λεμφοκύτταρα τα οποία ενεργοποιούνται και πολλαπλασιάζονται κατόπιν διέγερσης με νησιδιακές πρωτεΐνες και 4) απελευθέρωση κυτοκινών στην περιοχή της ινσουλίτιδας [6]. Τα βήτα κύτταρα φαίνεται να είναι ευαίσθητα στις τοξικές επιδράσεις ορισμένων κυτοκινών (TNF-a, IL-1, IFN-g), ενώ ο βαθμός και η ταχύτητα καταστροφής από την ινσουλίτιδα εξαρτάται από τον τύπο των εκκρινόμενων κυτοκινών (οι Τh1 είναι περισσότερο κυτοτοξικές ενώ οι Th2 ρυθμιστικές και περιοριστικές της καταστροφικής διαδιακασίας) [16-20].

Οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί του θανάτου των β-κυττάρων είναι μέχρι σήμερα άγνωστοι, αλλά φαίνεται να περιλαμβάνουν σχηματισμό μεταβολιτών του μονοξειδίου του αζώτου, απόπτωση και άμεση κυτταροτοξικότητα από CD8+ T-κύτταρα. Η νησιδιακή καταστροφή διαμεσολαβείται από T-λεμφοκύτταρα παρά από νησιδιακά αυτοαντισώματα, δεδομένου ότι τα αντισώματα αυτά δεν αντιδρούν γενικά με την κυτταρική επιφάνεια των νησιδιακών κυττάρων και δεν είναι ικανά να προκαλέσουν σακχαρώδη διαβήτη σε ζωικά μοντέλα [6,21]. Ωστόσο πρόσφατα στοιχεία συνηγορούν στο ότι ορισμένοι κλώνοι Τ-κυττάρων μπορεί να διαδραματίζουν ρυθμιστικό και όχι καταστροφικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου και ανοίγουν νέες προοπτικές ανοσοθεραπείας [22]. Εντούτοις, καταστολή της αυτοάνοσης διαδικασίας (π.χ. κυκλοσπορίνη,  αντισώματα έναντι T-λεμφοκυττάρων) κατά τη στιγμή της διάγνωσης του διαβήτη μειώνει το βαθμό καταστροφής των β-κυττάρων, αλλά η ασφάλεια τέτοιων παρεμβάσεων αμφισβητείται ακόμα [6]. 

Μόρια των παγκρεατικών νησιδίων έναντι των οποίων κατευθύνεται η αυτοάνοση διαδικασία είναι: η ινσουλίνη, η αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος (GAD), το ICA-512/ICA-2 (εμφανίζει ομολογία με τις τυροσινικές φωσφατάσες) και η φογκρίνη (phogrin, πρωτείνη των εκκριτικών κυστιδίων της ινσουλίνης) και αυτοαντισώματα έναντι ενός ή περισσοτέρων από αυτά είναι παρόντα στο 90% ατόμων με νέο-διαγνωσθέν διαβήτη τύπου 1Α [5,7]. Εκτός της ινσουλίνης κανένα από τα αυτοαντισώματα δεν είναι ειδικά για τα β-κύτταρα, κάτι που βέβαια γεννά την απορία του γιατί τα β-κύτταρα καταστρέφονται εκλεκτικά. Σύγχρονες θεωρίες κατευθύνονται υπέρ της έναρξης μιας αυτοάνοσης διαδικασίας που αρχικά κατευθύνεται έναντι ενός μορίου των β-κυττάρων (που μάλλον είναι η ινσουλίνη) και η οποία κατόπιν επεκτείνεται και σε άλλα νησιδιακά μόρια, καθώς η καταστροφή των β-κυττάρων δημιουργεί μία σειρά δευτερογενών αυτοαντιγόνων. Τα β-κύτταρα ατόμων τα οποία αναπτύσσουν τύπου 1 Διαβήτη δεν διαφέρουν από εκείνα υγιών ατόμων, καθώς νησίδια τα οποία μεταμοσχεύονται από έναν γενετικά όμοιο δίδυμο καταστρέφονται από μία επάνοδο της αυτοάνοσης διαδικασίας [5,6].       

Δ. Ανοσολογικοί δείκτες

Με τον όρο «αυτοαντισώματα έναντι των νησιδιακών κυττάρων» αναφερόμαστε σε ένα σύνολο πολλών διαφορετικών αντισωμάτων τα οποία κατευθύνονται έναντι διαφορετικών μορίων των παγκρεατικών κυττάρων και λειτουργούν ως δείκτες της αυτοάνοσης διαδικασίας του τύπου 1 Διαβήτη. Πειραματικά πρωτόκολλα για την ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων αυτών διατίθενται σήμερα σε εμπορική βάση. Ο έλεγχος αυτοαντισωμάτων των νησιδιακών κυττάρων είναι πολύ χρήσιμος για την κατάταξη του διαβήτη ως τύπου 1, όπως επίσης και για την αναγνώριση μη διαβητικών ατόμων τα οποία έχουν μεγάλο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Τα νησιδιακά αυτοαντισώματα είναι παρόντα στην πλειοψηφία των τύπου 1 διαβητικών ασθενών και σε μία σημαντική μειοψηφία των ατόμων με νεο-διαγνωσθέν διαβήτη τύπου 2 και περιστασιακά σε άτομα με διαβήτη της κυήσεως. Τα νησιδιακά αυτοαντισώματα είναι παρόντα στο 3-4% των συγγενών πρώτου βαθμού ατόμων με τύπου 1 διαβήτη.

Η παρουσία αυτοαντισωμάτων όταν συνδυάζεται με διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης κατόπιν ελέγχου ανοχής στη γλυκόζη, αυξάνει σε ένα ποσοστό 50% τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 1 στα επόμενα πέντε χρόνια (και κατά 25% όταν δεν συνυπάρχει διαταραχή στην έκκριση ινσουλίνης). Γενικότερα, προς το παρόν, η μέτρηση αυτοαντισωμάτων σε μη διαβητικά άτομα αποτελεί ένα ερευνητικό εργαλείο, δεδομένου ότι καμία θεραπεία δεν έχει μέχρι σήμερα εγγυηθεί ότι προλαμβάνει την εμφάνιση ή την εξέλιξη του διαβήτη τύπου 1 [6,23,24].

Ε. Γενετική θεώρηση

Η γενετική επιρρέπεια ανάπτυξης διαβήτη τύπου 1 σχετίζεται με πολλά γονίδια. Η συνύπαρξη διαβήτη τύπου 1 σε μονοζυγωτικούς διδύμους κυμαίνεται μεταξύ 30 και 70%, κάτι το οποίο σημαίνει ότι επιπρόσθετοι τροποποιητικοί παράγοντες είναι πολύ πιθανό να εμπλέκονται στην ανάπτυξη διαβήτη. Το κύριο γονίδιο που σχετίζεται με την ανάπτυξη Διαβήτη τύπου 1 φαίνεται να εντοπίζεται στην HLA περιοχή του χρωμοσώματος έξι, καθώς πολυμορφισμοί στην περιοχή αυτή αυξάνουν κατά 50% τον γενετικό κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 1. Αυτή η περιοχή περιλαμβάνει γονίδια τα οποία κωδικοποιούν τα τύπου ΙΙ MHC μόρια, τα οποία είναι υπεύθυνα για την παρουσίαση αντιγόνων στα Τ-βοηθητικά κύτταρα και έτσι εμπλέκονται στην έναρξη της ανοσιακής απόκρισης [6].    

Τα περισσότερα άτομα με Διαβήτη τύπου 1 φέρουν έναν HLA DR3 ή/και DR4 απλότυπο (DR3/DR4, DR3/DR3, DR4/DR4) . Περαιτέρω γονοτυπική διερεύνηση των HLA περιοχών έχει δείξει ότι οι απλότυποι DQA1*0301, DQB1*0302 και DQΒ1*0201 σχετίζονται ισχυρά με την ανάπτυξη Διαβήτη τύπου 1.  Οι απλότυποι αυτοί είναι παρόντες σε ένα 40% παιδιών με διαβήτη τύπου 1 και σε ένα 2% του φυσιολογικού πληθυσμού. Παρόλα αυτά τα περισσότερα άτομα με τέτοιους «επιδεκτικούς» απλότυπους δεν αναπτύσσουν διαβήτη [6,25].

Εκτός των MHC II συσχετίσεων, τουλάχιστον 10 διαφορετικοί γενετικοί τόποι σχετίζονται με επιρρέπεια σε Διαβήτη τύπου 1 (περιοχή του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης, τα γονίδια IFIH1, PTPN22, του υποδοχέα της IL-2 κ.α.) [6,8,26,27]. Επίσης υπάρχουν και γονίδια που σχετίζονται με προστασία έναντι της νόσου. Ο απλότυπος DQA1*0102, DQΒ1*0602 είναι εξαιρετικά σπάνιος σε τύπου 1 διαβητικούς ασθενείς και γι΄αυτό θεωρείται προστατευτικός.

Παρόλο που ο κίνδυνος για ανάπτυξη διαβήτη τύπου 1 αυξάνεται γενικά περίπου δέκα φορές σε συγγενείς των ατόμων που υποφέρουν από τη νόσο, ο κίνδυνος είναι σχετικά χαμηλός μεταξύ συγγενών (3-4% αν ο γονέας έχει διαβήτη τύπου 1 και 5-15% μεταξύ αδελφών ανάλογα με τον απλότυπο που αυτοί φέρουν). Συνεπώς οι περισσότεροι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν έναν συγγενή πρώτου βαθμού ο οποίος επίσης να πάσχει από τη νόσο [6]. 

Εικόνα: Στο σχήμα αναπαριστάται το ποσοστό των συγγενών ασθενών με διαβήτη τύπου 1 στους οποίους υπάρχουν αυτό-αντισώματα, σε σχέση με την ηλικία τους και την παρουσία στο γονότυπό τους 0-2 κοινών απλότυπων με τους ασθενείς [5].

Εκτός των ανωτέρω, πρέπει να σημειωθεί ότι, σπάνια, η προέλευση του Διαβήτη τύπου 1 μπορεί να είναι μονογονιδιακή όπως στην περίπτωση του αυτοάνοσου πολυενδοκρινούς συνδρόμου τύπου 1 στην οποία υπεύθυνη είναι μετάλλαξη στο γονίδιο του μεταγραφικού παράγοντα AIRE (autoimmune regulator), ή στην περίπτωση του νεογνικού διαβήτη στην οποία υπεύθυνη είναι μετάλλαξη στο γονίδιο του μεταγραφικού παράγοντα foxP3 ο οποίος ελέγχει την ανάπτυξη των ρυθμιστικών Τ-κυτταρικών κλώνων [5].

ΣΤ. Περιβαλλοντικοί παράγοντες       

Πολλαπλοί περιβαλλοντικοί παράγοντες έχουν προταθεί να διεγείρουν την αυτοάνοση διαδικασία σε γενετικά επιρρεπή για Διαβήτη τύπου 1 άτομα.  Ωστόσο κανένας δεν έχει οριστικά συνδεθεί με τη νόσο. Η αναγνώριση ενός περιβαλλοντικού ερεθίσματος είναι πάρα πολύ δύσκολη λόγω του γεγονότος ότι μπορεί να προηγείται της έναρξης του διαβήτη πάρα πολλά χρόνια. Ως θεωρούμενοι περιβαλλοντικοί παράγοντες συμπεριλαμβάνονται, οι ιοί (κυρίως Coxsackie), ορισμένες πρωτείνες του γάλακτος , ανεπάρκεια στη βιταμίνη D καθώς και παράγωγα νιτροζουρίας [5,6,25,28,29]. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες θεωρούνται περισσότερο υπεύθυνοι κατά την ανάπτυξη Διαβήτη τύπου 1 σε άτομα πέραν της εφηβικής ηλικίας [30].  Επίσης, δεν είναι καθόλου απίθανη η ύπαρξη προστατευτικών περιβαλλοντικών παραγόντων που αναστέλλουν την εγκατάσταση της νόσου σε γενετικά επιρρεπή άτομα [31].

Ζ. Πρόληψη του Διαβήτη τύπου 1

Μία σειρά παρεμβάσεων έχουν επιτυχώς καθυστερήσει ή αναστείλει την εμφάνιση διαβήτη σε πειραματικά ζωικά μοντέλα του. Ορισμένες από αυτές τις παρεμβάσεις στοχεύουν απευθείας έναντι του ανοσοποιητικού συστήματος (ανοσοκαταστολή, συγκεκριμένη έλλειψη υποπληθυσμών Τ-κυττάρων και επαγωγή ανοσολογικής ανοχής έναντι των πρωτεϊνών των νησιδίων), ενώ άλλες έχουν προλάβει τον θάνατο των νησιδιακών κυττάρων μέσω μπλοκαρίσματος κυτοτοξικών κυτοκινών ή αύξησης της ανοχής των β-κυττάρων στην καταστρεπτική διαδικασία.

Παρόλο που τα αποτελέσματα σε πειραματικά ζωικά μοντέλα είναι αισιόδοξα, ανάλογες παρεμβάσεις δεν έχουν επιτύχει να ανατείλλουν την εμφάνιση του Διαβήτη σε ανθρώπους. Η μεγαλύτερη κλινική δοκιμή πρόληψης του Διαβήτη τύπου 1 (Diabetes Prevention Trial) κατέληξε στο ότι η χορήγηση ινσουλίνης σε άτομα με μεγάλο κίνδυνο να αναπτύξουν διαβήτη τύπου 1 δεν κατάφερε να προλάβει την εμφάνιση της νόσου. Σε ασθενείς με νεο-διαγνωσθέν διαβήτη τύπου 1, η θεραπεία με αντι-CD3 μονοκλωνικά αντισώματα έχει πρόσφατα δείξει ότι επιβραδύνει το ρυθμό μείωσης του C-πεπτιδίου [6,32].

Η. Θεραπεία του Διαβήτη τύπου 1

Είναι λογικό, στις περισσότερες περιπτώσεις, οι θεραπευτικές παρεμβάσεις έχουν ως σκοπό την διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα παρά την ίαση. Τρεις είναι οι κύριες θεραπευτικές επιλογές: α) ενέσιμη χορήγηση ινσουλίνης (βραχείας, ενδιάμεσης ή βραδείας δράσης και συνδυασμοί αυτών), β) μεταμόσχευση νησιδίων ή παγκρέατος και γ) αντλίες ινσουλίνης που φέρουν συσκευή συνεχούς ελέγχου του σακχάρου στο αίμα [5,7,9].

Εικόνα: Πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι στο Διαβήτη τύπου 1. [28]

Βιβλιογραφία
[1] Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA, Kuby J. Kuby immunology. W.H. Freeman: New York,2007.
[2] Fernando MM, Stevens CR, Walsh EC, De Jager PL, Goyette P, Plenge RM, Vyse TJ, Rioux JD. Defining the role of the MHC in autoimmunity: a review and pooled analysis. PLoS Genet 2008;4:e1000024.
[3] Seldin MF, Amos CI. Shared susceptibility variations in autoimmune diseases: a brief perspective on common issues. Genes Immun 2009;10:1-4.
[4] The expanding genetic overlap between multiple sclerosis and type I diabetes. Genes Immun 2009;10:11-14.
[5] Eisenbarth GS. Update in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2403-2407.
[6] Fauci AS. Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill: New York,2008.
[7] Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet 2006;367:847-858.
[8] Dejkhamron P, Menon RK, Sperling MA. Childhood diabetes mellitus: recent advances & future prospects. Indian J Med Res 2007;125:231-250.
[9] Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-229.
[10] Berne RM, Levy MN. Principles of physiology. Mosby: St. Louis,2000.
[11] Levy MN, Berne RM, Koeppen BM, Stanton BA. Berne & Levy principles of physiology. Elsevier Mosby: Philadelphia, PA,2006.
[12] Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. W.H. Freeman: New York,2002.
[13] Silverthorn DU. Human physiology : an integrated approach. Pearson/Benjamin Cummings: San Francisco,2004.
[14] Yoon JW, Jun HS. Cellular and molecular pathogenic mechanisms of insulin-dependent diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci 2001;928:200-211.
[15] Zacher T, Knerr I, Rascher W, Kalden JR, Wassmuth R. Characterization of monocyte-derived dendritic cells in recent-onset diabetes mellitus type 1. Clin Immunol 2002;105:17-24.
[16] Rabinovitch A. An update on cytokines in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1998;14:129-151.
[17] Suarez-Pinzon WL, Rabinovitch A. Approaches to type 1 diabetes prevention by intervention in cytokine immunoregulatory circuits. Int J Exp Diabetes Res 2001;2:3-17.
[18] Hedman M, Faresjo M, Axelsson S, Ludvigsson J, Casas R. Impaired CD4 and CD8 T cell phenotype and reduced chemokine secretion in recent-onset type 1 diabetic children. Clin Exp Immunol 2008;153:360-368.
[19] Cnop M, Welsh N, Jonas JC, Jorns A, Lenzen S, Eizirik DL. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities. Diabetes 2005;54 Suppl 2:S97-107.
[20] Almawi WY, Tamim H, Azar ST. Clinical review 103: T helper type 1 and 2 cytokines mediate the onset and progression of type I (insulin-dependent) diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1497-1502.
[21] Kaneto H, Katakami N, Kawamori D, Miyatsuka T, Sakamoto K, Matsuoka TA, Matsuhisa M, Yamasaki Y. Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes. Antioxid Redox Signal 2007;9:355-366.
[22] Roep BO. The role of T-cells in the pathogenesis of Type 1 diabetes: from cause to cure. Diabetologia 2003;46:305-321.
[23] Schmidt KD, Valeri C, Leslie RD. Autoantibodies in Type 1 diabetes. Clin Chim Acta 2005;354:35-40.
[24] Pihoker C, Gilliam LK, Hampe CS, Lernmark A. Autoantibodies in diabetes. Diabetes 2005;54 Suppl 2:S52-61.
[25] Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004;328:750-754.
[26] Alizadeh BZ, Koeleman BP. Genetic polymorphisms in susceptibility to Type 1 Diabetes. Clin Chim Acta 2008;387:9-17.
[27] Ounissi-Benkalha H, Polychronakos C. The molecular genetics of type 1 diabetes: new genes and emerging mechanisms. Trends Mol Med 2008;14:268-275.
[28] Gillespie KM. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ 2006;175:165-170.
[29] Soltesz G. Diabetes in the young: a paediatric and epidemiological perspective. Diabetologia 2003;46:447-454.
[30] Hawa MI, Beyan H, Buckley LR, Leslie RD. Impact of genetic and non-genetic factors in type 1 diabetes. Am J Med Genet 2002;115:8-17.
[31] Knip M, Veijola R, Virtanen SM, Hyoty H, Vaarala O, Akerblom HK. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes 2005;54 Suppl 2:S125-136.
[32] Daaboul J, Schatz D. Overview of prevention and intervention trials for type 1 diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2003;4:317-323.